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张礼和


[中国科学院院士]
  
张礼和
  张礼和(1937.9.8-)
   江苏扬州人,著名药物化学家,中国科学院院士。
   1937年9月8日出生于江苏省扬州市。1958年毕业于北京医学院药学系,并留校任教。1964年考取著名药物化学家王序教授的研究生,从事核酸药物研究,1967年毕业,继续留校从事教学和科研工作。1981年至1983年,赴美国弗吉尼亚大学化学系进修。1983年任北京医学院药学系副主任。1984年任北京医学院抗肿瘤药物研究室主任。1985年任北京医科大学药学院副院长,1987年任院长。1990年任北京医科大学天然药物及仿生药物国家重点实验室主任。1995年当选为中国科学院院士。1997年当选为亚洲药物化学协会主席和中国药学会副理事长。现任北京医科大学药学院院长、天然药物及仿生药物国家重点实验室主任、抗肿瘤药物研究室主任、博士生导师。兼任国务院学位委员会学科评议组药物学学科召集人、国家自然科学基金委员会化学学部主任、国家新药评审委员会委员、国家科委生命科学技术发展中心专家组成员、中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室学术委员会副主任、《药物化学杂志》主编、《高等学校化学学报》副主编、《国外医学•药学分册》副主编、中国药学会常务理事等职。
   张礼和研究涉及抗肿瘤药物、抗病毒药物,以及杂环、糖、核酸等化学领域,取得了很高的成就。
   1961年,在王序先生的倡导下,我国第一个核酸化学研究室在北医药学系正式成立,张礼和成为国内为数不多的、系统研究核酸药物的科学工作者之一。在这个研究室里,他参与研究1,2,4-三嗪抗代谢类抗癌药物时,共同发现了羟基含氮杂环类化合物的不正常对-磺酰化反应,为这类杂环化合物的取代反应开辟了一条新的途径,为合成大量的化合物提供了一个新的方法。1964年卫生部将这项发现上报国家科委作为研究成果存档,并由国家计委出版了研究成果的单行本。此外,在碱基、核苷、核苷酸的研究中,他还发现了一些嘧啶、三嗪类化合物和它们的核苷,经药理实验,具有一定的抗癌活性。
   1981至1983年,张礼和教授作为国家教委派出的访问学者参加了美国弗吉尼亚大学化学系海克特教授领导的抗癌抗生素博莱霉素A2的全合成工作,该研究组在世界上领先完成了全合成工作,作为这项工作的主要参与者,张礼和被海克特教授称赞为实验室里最优秀的工作者之一。在美国进修的两年,研究成果形成了10篇高质量的论文,谢绝了海克特教授继续留美工作的邀请,毅然回国。
   张礼和致力于研究具有调节作用的非细胞毒的抗癌药,他注意到环核苷酸系统是调节控制细胞分化与0的一个重要系统。CAMP通过影响与其有关的蛋白激酶2种调节亚单位的活性,有可能诱导失去分化功能的癌细胞分化,达到治疗癌症的目的。为此,张礼和教授的研究室合成了大量的环核苷酸的类似物和衍生物。与此同时,发展了一个立体选择性的核苷环亚磷酰化反应并研究了环核苷酸类化合物的立体化学性质。在评价这些化合物的生物活性时发现,环核苷酸的某些酯类不仅可以完整地穿透细胞膜,而且能与有关的蛋白激酶结合,呈现很好的抗癌活性。这就为研究与这类蛋白激酶相互作用的化合物的构效关系,提供了新的依据。他还密切关注直接抑制癌基因表达的反义寡核苷酸的研究。反义寡核苷酸要能在癌症治疗中发挥作用,除了能与靶基因互补外,还必须能够穿透细胞膜并能拮抗体内核酸酶的水解。针对人胃癌C-Ha-Ras基因,设计并合成了一系列反义寡核苷酸的偶联物。发现5’-末端连接补骨脂素的反义寡核苷酸可以顺利地穿透细胞膜,并对C-Ha-Ras基因的转化、细胞的生长和Ras基因的表达都有很高的抑制率。有关结果把反义寡核苷酸的药物研究向前推进了一步,为开发新型抗癌药物提供了途径。
   在抗病毒药物研究方面,张礼和领导的实验室合成了大量核苷、异核苷、碳环核苷、碳苷、氟化核苷以及核苷酸糖酯类化合物,供抗病毒筛选。发现核苷酸糖酯类化合物中,如核苷部分有抗病毒活性连接成核苷酸糖酯后仍保留活性,但可以通过改变糖的结构把核苷定向于某些特定的靶部位,从而为设计靶向抗病毒8药物提供了途径。
   为寻找一种毒副作用小,疗效高的抗肿瘤药物,张礼和带领全室研究人员经过十几年的艰苦奋斗,终于成功研制出一种命名为8-氟腺苷的针剂,1998年获得国家专利。
   1992年,他根据中美知识产权协议对我国医药领域可能产生的影响,联合中科院上海药物研究所等单位率先向国家计委提出了“药用化合物的筛选及计算机辅助系统研究”的设想,该课题被补列入国家“八五”科技攻关项目,取得了可喜的成绩,后滚动进入“九五”科技攻关规划中。
  
   近年来,分子生物学中的一个新进展就是发现了一些具有催化活性的核酸,即酶性核酸。张礼和很快抓住这一新的研究方向,结合已有的研究基础开展了对酶性核酸反应机理的研究,并考虑如何应用到药物领域。成功地合成了在酶切位点含有手性中心的酶性核酸的一对底物,用来研究它们与酶性核酸反应时的动力学性质,为进一步研究酶性核酸提供了重要数据。此外,基因探针也是分子生物学和分子遗传学研究中的重要手段,但通常都用32P同位素标记,限制了广泛应用。张领导的研究室研究开发了数种同位素标记试剂,如生物素标记试剂Bio-11-duTP,Bio-11-补骨脂素;地高辛标记试剂地高辛-11-duTP,地高辛-11-补骨脂素已在国内推广使用,跟踪了国际水平,填补了国内空白。
   张礼和是国内系统研究核酸类药物的学者之一,他领导的研究室研究领域不断扩大,国际交往日益增多。承担了国家“863”计划、国家攀登计划、国家自然科学基金重点项目等课题。曾获1988年日本大谷科研奖、1993年国际药联(FIP)Colorcon奖和1994年吴阶平-保罗杨森医药奖、1996年国家教委科技进步二等奖、1998年国家教委科技进步一等奖、1999年何粱何利奖、2000年国际药学联盟(FIP)授予的“千年药学家奖”。曾应邀到日本英国、美国、瑞典等国的大学和研究所讲学,获得好评。
   1991年,被日本星药科大学授予名誉博士学位。1993年被美国密苏里—堪萨斯大学授予第十二届埃德加•-教授称号。1990年被评为在国家重点实验室建设中做出突出贡献的先进工作者,1991年被评为北京市爱国立功标兵,1995年被评为卫生部有突出贡献的中青年科学家。2000年被评为北京市先进工作者。
   张礼和非常重视培养年轻一代,亲自为研究生开设高等有机化学、核酸化学等课程,并经常给他们讲授药学方面的新进展,注重培养他们勇于创新的科研能力和认真求实的科研作风。
   共发表论文150篇,专著两部。
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